荷尔蒙asprosin:控制体重药物新靶点?

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5月11日,国际学术期刊PLoS Biology
在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院应浩研究组的最新研究成果Metabolic
benefits of inhibition of p38α in white adipose tissue in
obesity
。该研究发现促分裂原活化蛋白激酶家族成员p38α通过影响PKA/CREB/UCP-1信号通路,调控白色脂肪组织的米色化过程并进一步影响能量代谢的状态。

这一期的《自然医药》发表一篇贝勒医学院科学家发表的研究结果,作者发现一种由脂肪分泌、叫做asprosin的激素可以进入中枢,通过激活AgRP+神经元增加食欲、蓄积脂肪、增加体重。小鼠和人体如果因基因变异缺少这个激素可造成能量摄入低于正常,而肥胖小鼠和人的血液asporin都高于正常对照。作者找到一个asprosin抗体并发现这个抗体可以降低肥胖小鼠的食物摄入和体重。这为厌食症和减肥提供了一个新的生物靶点。

褐色脂肪中线粒体含量丰富,解偶联蛋白UCP1高表达,对机体的能量代谢和产热活动至关重要。在低温刺激条件下,小鼠皮下白色脂肪中会出现米色脂肪细胞(beige
adipocytes),即白色脂肪的米色化过程。米色脂肪细胞具有褐色脂肪类似的产热功能,可促进能量消耗。白色脂肪米色化后,能量代谢增加,对整个机体的代谢有改善作用,并且能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖形成。

药源解析

p38是MAPK家族成员中重要的应激激活蛋白,属于丝氨酸/苏氨酸激酶。p38的磷酸化激活主要通过MAP3K/MKK/MAPK的三级激酶链连锁反应,其激活位点的去磷酸化主要通过磷酸酶来进行。p38包括α,β,γ和δ四种亚型,各自的分布具有组织特异性。其中,p38α在全身各组织广泛表达,是肝脏、脂肪等组织表达的主要亚型。应浩课题组的前期研究发现,在肝脏中p38α能够调控糖异生过程(Jing
Y, Liu W and et al. Journal of Hepatology
2014)。但是在脂肪中,p38α对能量代谢的作用并未得到系统的研究。

Asprosin是去年这个小组发现的一个140个氨基酸蛋白荷尔蒙,当时发现可以在饥饿状态诱导肝葡萄糖合成。血液asporin浓度在饥饿时上升、饭后下降,说明这个荷尔蒙在能量代谢中可能有一定作用。Asprosin源自对一种叫做NPS综合症的基因学研究,这类病人食物摄入低于正常人、极度消瘦。后来发现这类人FBN1基因变异,而asprosin是这个基因表达蛋白的一段。

在这项最新的研究中,博士研究生张圣洁等人在研究员应浩的指导下,发现脂肪组织特异敲除p38α后小鼠的体重减轻,但是体温维持能力以及褐色脂肪产热功能基本不受影响。而在低温环境下,白色脂肪p38α缺失后能够观察到米色脂肪细胞比对照明显增多,米色化活动加剧。在β肾上腺素受体激动剂CL316,243的刺激下,脂肪组织p38α缺失的小鼠能量消耗显著增加。通过基因敲除小鼠和抑制剂定点注射两种手段,发现p38α缺失或活性受损后能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖以及db/db小鼠体重的上升。通过一系列体外水平实验,发现p38α缺失后在白色脂肪细胞中PKA以及CREB的活性同时上调,促进UCP1的转录表达,细胞的米色化进程加快,能量消耗增加。

这篇最新的研究中作者用CRISPR技术敲除了小鼠FBN1基因,结果这些小鼠体重低于对照、血液asprosin浓度为对照组一半。正常食物喂养这些小鼠体重增长比对照慢,用高脂肪食物喂养则与正常对照体重差距进一步扩大。即使用高脂肪食物喂养FBN1敲除小鼠也不会得糖尿病、也不肥胖,只是能量支出开始正常化。皮下注射asprosin令FBN1敲除小鼠食物摄入完全正常化,而静脉注射一个asprosin抗体则降低肥胖小鼠的体重和食物摄入。作者通过一系列实验证明asprosin进入中枢通过激活AgRP+神经元、抑制POMC+而控制能量代谢。

该研究首次阐明了p38α在白色脂肪米色化过程中的功能,进一步揭示了白色脂肪细胞米色化的具体机制。为将脂肪组织p38α作为靶点,研发治疗肥胖等代谢性疾病的药物提供了理论依据。

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